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【西力士说明书 | 性 状】
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【西力士说明书 | 药 理 】
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。 这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10,000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10,000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高 10,000倍以上。
1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间。本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善。
在总共3250名患者参加的16个临床试验评估了他达拉非2-100mg剂量的效果。这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度(轻度、中度和重度)、病因、年龄(21-86岁)和种族。绝大多数患者报告患勃起功能障碍至少1年。在一般人群的初始疗效研究中，有91%的患者报告他他达拉非改善了勃起，在初始疗效研究中，用本品治疗的患者85%性交尝试取得了成功。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 药 代 动 力 学】
吸收
他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度 (Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。
他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间 (早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。
分布
平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达 拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。
在健康受试者，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。
生物转化
他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛 酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13,000倍。因此，在观 察到的代谢产物浓度不具有临床活性。
清除
在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主 要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约 36%的剂量)。
线性/非线性
在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5-20mg剂量范 围剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓 度。
勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。
特殊人群
老年人
健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受 试者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。
肾功能不全患者
在单剂量他达拉非（5-20mg）临床药理学研究中，他达拉非的暴露量（AUC）在轻度 （肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾功能不全患者和肾 病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受 试者高41%。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。
肝功能不全患者
在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-Pugh A和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者 相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全（Child-Pugh 分级C）患者使用本品 的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的 利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资 料。
糖尿病患者
糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差别，但无须调整 剂量。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 适 应 症】
治疗男性勃起功能障碍。需要性刺激以使本品生效。他达拉非不能用于女性。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 用 法 用 量】
口服
用于成年男性
本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg 效果不显著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。
最大服药频率为每日一次。
最好不要连续每日服用他达拉非，因为尚未确定长期服用的安全性。同时，因为他达拉 非的作用经常持续超过一天。（详见"注意事项"最后一段和"药理毒理"）
用于老年男性
老年人无须调整剂量。
用于肾功能不全的男性
对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量。对于重度肾功能不全的患者，最大推荐 剂量为10mg。（详见"药代动力学"）
用于肝功能不全的男性
本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。关于重度肝功能 不全（Child-Pugh 分级C）患者使用他达拉非的临床安全性信息有限；如果对此类患者 开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。尚无肝功能不全的患者服 用高于10mg剂量的数据。（"注意事项"及"药代动力学"）
用于糖尿病的男性
糖尿病患者无须调整剂量。
用于儿童和青少年
18岁以下者不得服用本品。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 不 良 反 应】
通常报道最多的副反应是头痛和消化不良，见下表。
眼睑肿胀，或者描述为眼痛和结膜充血是非常少见的副反应。报告显示由他达拉非所引 起的副反应是短暂的、轻微的或者是中度的。这些副反应的数据只对年龄在75岁以下的 病人适用。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 禁 忌】
临床研究表明他达拉非可以增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和 他达拉非共同作用于一氧化氮／cGMP通路的结果。因此，正在服用任何形式的硝酸盐 类药物的患者禁止服用本品。（详见"药物相互作用"）
性生活会给心脏病患者带来潜在的心脏风险。因此，勃起功能障碍的治疗药物，包括他 达拉非在内，不应用于建议不宜进行性生活的心脏病患者。对已患有心脏病的患者，医 生应考虑性生活潜在的心脏风险。已进行的临床试验不包括下列心血管疾病患者，因此 这些人群严禁服用他达拉非：
已知对他达拉非及其处方中的成分过敏的患者不得服用本品。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 注 意 事 项】
在考虑给予药物治疗之前，应当先询问病史和对患者进行体检，以诊断是否患有男性勃 起功能障碍和确定可能的未知病因。
因为心血管病的发病几率与性行为有一定程度的相关，所以医生在对男性勃起功能障碍 患者进行治疗以前，包括他达拉非，应当考虑患者的心血管健康状况。由于他达拉非具 有使血管扩张的特性，所以会导致血压轻度的、短暂的降低（见"药理毒理"），这种特 性可能增强硝酸盐的降压效果（见"禁忌"）。
严重的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、室性心律失常、休克、短暂性缺 血性发作等曾经在他达拉非的临床试验中观察到。另外，高血压和低血压（包括体位性 低血压）在临床试验中也可偶尔见到。发生上述这些情况的患者大多数都在服药前已有 心血管病因素。然而，目前尚不能确定这些事件是否与这些危险因素相关。
关于重度肝功能不全（Child-Pugh 分级C）患者使用本品的临床安全性信息有限；如果 对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。
他达拉非的临床试验未报告发生异常勃起。但另一个PDE5抑制剂西地那非曾报告发生 异常勃起。应告知患者勃起时间超过４小时或更长时须立即求治。如果阴茎异常勃起未 能得到及时治疗，可能导致阴茎组织破坏并永久性丧失勃起能力。
以下患者应慎用他达拉非：容易发生异常勃起的患者（如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤 或白血病），或阴茎解剖异常的患者（如阴茎成角、畸形阴茎、海绵体纤维化或 Peyronie病）。
阴茎勃起功能障碍的诊断应包括明确潜在的病因并在适当的评估后再确定相应的治疗。 至于本品对脊髓束损伤的患者、有过骨盆手术的患者和前列腺切除术的患者是否有效， 目前还不清楚。
他达拉非不能用于下列患者：具有半乳糖不耐受的遗传性问题的患者，或者半乳糖分解 酵素缺乏的患者，或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。
正在使用α（1）受体阻滞剂，如多沙唑嗪的患者，如联合使用本品，在一些患者可能导 致症状性低血压（详见"药物相互作用"）。所以，不推荐他达拉非与α受体阻滞剂联合使 用。
如果给正在使用强效的CYP3A4抑制剂（如：利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑 、红霉素）的患者开他达拉非处方，应特别注意。因为已经发现他达拉非与此类药物联 合使用，可以增加他达拉非的暴露量（AUC）（详见"药物相互作用"）
本品和其他勃起功能障碍治疗合用的安全性和疗效尚未研究。因此，不推荐此类合用。
在一项狗的试验中，以每天给予他达拉非 25mg/kg/天的剂量或更多， 持续6-12个月（ 比人类应用的20mg/天的单剂量至少高出3倍的暴露率[范围3.7-18.6]），发现有些试验 狗的输精管上皮细胞发生退化，并由此导致精子数量降低。在两组对健康志愿者进行的 连续6个月的研究结果表明，在人类中不会发生上述狗试验中观察到的临床现象（见"药 理毒理"）。尚未确定长期连续每日服用他达拉非后的影响，因此禁止连续每日服用。
他达拉非对驾驶和操作机器的能力无影响或可以忽略。尚未进行对这种潜在影响的特别 研究。尽管在临床试验中安慰剂和他达拉非组报告的眩晕频率相似，患者在驾车和操作 机器前仍应知晓自己对他达拉非的反应。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药】
本品不用于妇女。未在妊娠妇女中进行他达拉非的研究。大鼠和小鼠给予高达1000mg/ kg/天的剂量，未见胚胎致畸、胚胎毒性和胎儿毒性。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 儿 童 用 药】
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 老 年 患 者 用 药】
健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试 者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 药 物 相 互 作 用】
下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他达拉非。由于研究中使用的剂量是10 mg他达拉非，因此临床上使用较大剂量时，不能完全排除临床上发生有关的药物相互 作用。
其他药物对他达拉非的作用
他达拉非主要通过CYP3A4代谢。与单用他达拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的选 择性抑制剂酮康唑（每天200mg）可使他达拉非（10mg）的暴露量（AUC）增加2倍 ，Cmax增加15%。酮康唑（每天400mg）可使他达拉非（20mg）的暴露量（AUC） 增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制剂利托那韦（200mg，每天2次）是CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制剂，可使他达拉非（20mg）的暴露量（AUC）增 加2倍，对Cmax没有影响。尽管尚未进行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制剂， 如沙奎那韦和其他CYP3A4抑制剂，如红霉素、甲红霉素、伊曲康唑以及柚子汁等都有 可能增加他达拉非在血浆中的浓度。所以无法预测的不良反应的发生率可能会增加。
运输因子（例如P-糖蛋白）对他达拉非的分布的作用还不清楚。因此有可能发生运输因 子的抑制剂所导致的药物的相互作用。
与单用他达拉非（10mg剂量）的AUC值相比，CYP3A4的诱导剂利福平可降低他达拉 非的AUC至88%。据此推测，与其他CYP3A4的诱导剂的联合应用也可以减少血浆中他 达拉非的浓度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。
他达拉非对其它药物的作用
临床研究显示，他达拉非（10mg和20mg）可增强硝酸盐类药物的降压作用。因此，正 在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品（见"禁忌"）。基于一项在150名 受试者中进行的临床研究结果，每天在不同时间给予他达拉非20mg，持续7天和舌下含 服硝酸甘油0.4mg，这种相互作用持续超过24小时，给予他达拉非最后一个剂量48小时 后不再会有相互作用。因此，对于使用他达拉非的患者，给予硝酸盐的时机应依据治疗 的需要和情况而决定，应至少在使用他达拉非最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝 酸盐。这种情况，只能在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸 盐类药物。
他达拉非不会经CYP450异构体代谢的药物清除而产生有临床意义的抑制和诱导。研究 证实他达拉非不会对CYP450异构体产生抑制或诱导：CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、 CYP2E1、CYP2C9和CYP2C19。
他达拉非（10mg和20mg）对S－华法令或R－华法令（CYP2C9的底物）的分布 （AUC）不会产生有临床意义的影响；他达拉非对华法令诱导的凝血酶原时间的变化也 无影响。
他达拉非（10mg和20mg）不增强乙酰水扬酸导致的出血时间延长。
临床药理学研究验证了他达拉非增强抗高血压药的降压作用的潜力。对主要的抗高血压 药物种类进行了研究，包括钙离子通道阻滞剂（氨络地平）、血管紧张素转移酶（ACE ）抑制剂（依那普利）、b肾上腺受体拮抗剂（美托洛尔)、噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪） 、血管紧张素II受体抑制剂（不同类型和剂量，单独或与噻嗪类、钙通道阻滞剂、b受体 拮抗剂、和/或a受体抑制剂合用）。他达拉非（血管紧张素II受体抑制剂的研究剂量为 10mg，氨氯地平的研究剂量为20mg）与上述任何一种药物均无临床意义的相互作用。 在另一项临床药理研究中，对他达拉非（20mg）和4类抗高血压药物联合使用进行研究 。使用多种抗高血压药物的受试者，活动后血压变化表现出与血压控制程度相关联。在 这方面，血压得到良好控制的参加研究的受试者，血压下降很小，与健康受试者相近。 血压没有得到控制的受试者，血压下降很大，虽然这种下降在大多数受试者中表现与低 血压症状无关。一般而言，在同时使用抗高血压药物的患者中，他达拉非20mg促使血 压下降（α受体阻滞剂除外-见后文-）是很少或不可能有临床相关性。III期临床研究信息 的分析显示，给予他达拉非的患者联合使用或不使用抗高血压药物，在不良事件方面没 有区别。但是，应告知正在使用抗高血压药物的患者，联合使用有降低血压的可能性。
酒精浓度（平均最大血药浓度0.08%）不受同时服用他达拉非（10mg或20mg）的影响 。与酒精同时服用3小时后，他达拉非的浓度无变化。与酒精同时服用3小时后，他达拉 非的浓度无变化。以最大酒精吸收率的方式给予酒精（前一天晚上禁食直至给予酒精2 小时后），他达拉非（20mg）没有表现出因酒精（0.7g/kg或40%酒精（伏特加酒）给 予一名80kg的男性大约180ml）诱发的增加平均血压的下降。但在一些受试者观察到体 位性眩晕和直立性低血压。但他达拉非与低剂量的酒精（0.6g/kg）联合使用，没有观 察到低血压，眩晕的发生频率与单独使用酒精时相近。酒精对认知功能的影响不因联合 使用他达拉非（10mg）而增加。
他达拉非已被证实可以导致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。可以推测他达拉非 也能导致口服应用的叔丁喘宁生物利用度增加，但是这种临床效应目前尚不清楚。
在临床药理学试验中，把他达拉非（10mg）与茶碱（一种非选择性的磷酸二酯酶抑制 剂）一起应用，没有发现药代动力学上的相互作用。唯一的药代动力学的影响就是使心 率轻微增加（3.5次/分钟）。尽管这种效应很小并且在这个临床试验中没有显著意义， 在联用时仍应予以考虑。尚未进行他达拉非与降糖药的联合应用时的相互作用的研究。
【Cialis|希爱力|西力士说明书 | 药 物 过 量】
在健康受试者单次剂量高达500mg，患者每日多次服药总剂量曾达100mg，其不良事 件与较低剂量时类似。如发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非 的清除帮助不大。
